米尔贝肟特点及其在宠物临床的应用
浙江海正动物保健品有限公司 技术部 邓洪宇
大环内酯类杀虫剂是一类天然或半合成的十六元大环内酯环化合物,主要包括阿维菌素类和米尔贝霉素类。阿维菌素类杀虫剂包括阿维菌素(Avermectin)、伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Dolamectin)、塞拉菌素(Selamectin)、埃玛菌素(Emamectin)和埃普利诺菌素(Eprinomectin);米尔贝霉素类杀虫剂包括米尔贝霉素(Milbemycin)、米尔贝霉素肟(Mibemycin Oxime)和莫西菌素(Moxidectin)。
宠物临床常用大环内酯类抗寄生虫药主要包括米尔贝肟、莫西菌素、塞拉菌素、伊维菌素、多拉菌素等。大环内酯类抗寄生虫药作用机制相似,对节肢动物和线虫表现出相似但又不完全相同的驱虫谱,且在抗虫效力上也有差异。本文介绍国内最新大环内酯类药物米尔贝肟特点及其在宠物临床的应用,以期帮助广大医生更好的了解及使用米尔贝肟。
1.米尔贝肟发展史
图1 米尔贝肟结构示意图
米尔贝霉素(Milbemycin)的发现可以追溯到1967年,日本Hokkai Sankyo公司的A. Aoki发现链霉菌发酵代谢产物B-41(实际上是几种结构相似化合物的混合物)具有对食植螨及其卵的杀螨活性。来自Sankyo药物化学研究实验室的J. Ide和同事与Hokkai Sankyo公司合作成功提高了菌株的生产力。1972年,H. Mishima通过对溴苯基氨基甲酸乙酯衍生物的X射线晶体学分析、质谱和1H和13C NMR方法阐明B-41代谢产物的结构。在德文螨虫之后结合链霉菌抗生素的常规后缀,B-41被命名为“Milbemycin”,但其没有抗微生物活性。
作为商业产品开发的第一款米尔贝霉素成分产品是米尔贝肟(Milbemycin Oxime)和米尔贝霉素D(Milbemycin D)。米尔贝肟为半合成大环内酯类抗寄生虫药物,是米尔贝霉素A3和A4的肟的衍生物的复合物(比率A4:A3=80:20),由Sankyo和Ciba-Geigy(现在的诺华)共同研发,临床最初用于预防犬心丝虫病和其他体内寄生虫感染的控制。经过将近二十年的改良于1986年正式以商品名米尔贝霉素A在日本上市,为当时唯一单一成分可以同时防治犬心丝虫及肠道寄生虫感染的产品。美国和加拿大在1990年批准米尔贝肟上市,商品名为InterceptorR,2003年又批准该药与氯芬奴隆的复方药品上市,商品名为SentinelR。我国台湾地区在诺华公司的极力争取下于1997年正式上市,商品名为倍脉心。国内大陆地区,海正药业于2014年上市犬用单方米尔贝肟药物,商品名为海乐宠,2015年上市猫用米尔贝肟、吡喹酮复方片剂,商品名为海乐妙,且为国内唯一拥有米尔贝肟原料药批准文号的制药企业。
自1986年第一款米尔贝肟成分药物在日本上市以来,该成分已在宠物临床应用32年之久,且目前仍在广泛应用。米尔贝肟与吡喹酮、多杀菌素、氯芬奴隆、阿福拉钠等常见驱虫药物均可组方,以实现更为广谱的目的。产品剂型覆盖片剂(单方、复方、三方)、滴剂、针剂等宠物临床常见剂型。
2.米尔贝肟作用机制
与其他大环内酯类抗寄生虫药物相似,米尔贝肟作为神经细胞中GABA(γ-氨基丁酸)神经递质的激动剂,并且还可与无脊椎动物的神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控Cl–通道结合。在这两种情况下,它都会阻断寄生虫的神经信号传递,最终虫体瘫痪麻痹,使肌肉失去收缩能力,停止进食,而导致虫体死亡。[1-4] 米尔贝肟还通过减少虫体产卵或诱导产生异常卵子来影响一些寄生虫的繁殖活动。
但由于绦虫和吸虫虫体内缺少GABA传导介质和谷氨酸门控的Cl–通道,所以米尔贝肟也像其他大环内酯类抗寄生虫药物一样对绦虫和吸虫无效。[2]
3.米尔贝肟特点
3.1脂溶性
米尔贝肟为黄色结晶性粉末,有异味,具有较高的脂溶性,易溶于N-己烷、苯、丙酮、乙醇、甲醇和氯仿等有机溶剂,但在水中不溶。[1,2]犬进食后服用米尔贝肟的药物生物利用度显著高于禁食或空腹状态下给药。故为提高米尔贝肟生物利用度,给药前无需禁食,可与食物同食或饭后给药。
大环内酯类化合物的高度亲脂结构使其在油类、皮肤的脂类、和脂肪中活性更为长久。米尔贝肟口服后在体内吸收,在脂肪组织及皮肤的脂类中有倾向性分布。皮肤血管局限于真皮层,此处接受来自动脉提供的最大血流量。真皮层参与了药物在血液与组织间的交换,并且充当一种脂肪贮库的作用。真皮层比皮下组织有更高的药物可用度。节肢动物外寄生虫在摄食(叮咬)时接触宿主全身体液,其摄入的食源物质、摄食频率和持续时间能显著影响药物的摄入量和药效。[5]口服给予米尔贝肟后在皮肤层的药物分布可起到对体外螨虫等寄生虫的防治作用。
3.2 代谢与分布
米尔贝肟主要以原形形式代谢,大部分原形药物及少量代谢产物通过粪便排出体外,只有少量药物及代谢产物通过尿液排泄。口服后,犬约4h,猫约5h达到血药浓度高峰。犬对米尔贝肟的生物利用度远高于猫。口服后主要的贮库组织为脂肪和肝脏,肺脏分布较少,各组织器官最大药物浓度从高到低依次为:脂肪>肝脏>肾脏>肺脏>血浆>肌肉。
3.3 安全
3.3.1 柯利犬可安全使用
米尔贝肟对柯利犬的安全性也较高,日本三共株式会社连续十天以10倍建议剂量(2.5 mg/kg/d)针对易感性最高的牧羊犬(柯利犬)进行实验,再分析其血液生化指标的变化,结果肝功能指数GOT、GPT均无明显变化甚至降低。[2,3]柯利犬能够很好的耐受米尔贝肟,皮毛粗糙的柯利犬可以耐受10mg/kg的剂量。常规使用剂量范围0.5-2mg/kg米尔贝肟可安全用于柯利犬。
3.3.2安全范围广
比格犬可以耐受单次口服米尔贝肟剂量为200mg/kg,皮毛粗糙柯利犬可以耐受10mg/kg的剂量,剂量均远高于常规犬用剂量0.5-2mg/kg,可极大避免潜在无意超量用药风险。
3.3.3施药者及靶动物安全
哺乳动物外周神经传导介质为乙酰胆碱,体内仅有少量GABA存在于中枢神经内,即在脑和脊髓中,但由于哺乳动物具有血脑屏障,且米尔贝肟不易通过血脑屏障,因而药物进入中枢神经系统的数量很少,所以米尔贝肟对哺乳动物神经传导并不会造成不良影响。此外,至今尚未发现在哺乳动物体内存在谷氨酸门控Cl–通道,故米尔贝肟对哺乳动物具有很高的安全性。[2]在给药过程中对施药者-人及靶动物-犬猫安全。
3.3.4繁殖期和哺乳期可安全使用
每天给予3倍推荐剂量的米尔贝肟对种犬的繁育性能没有影响。孕犬每天给予推荐剂量的3倍,对下一代或母犬无任何不良反应。米尔贝肟可以进入乳汁中,单次给予母犬3倍推荐剂量米尔贝肟对哺乳幼犬没有影响。[4]
3.4药物相互作用[4,5]
在临床使用疫苗、抗蠕虫药、抗生素、类固醇、灭蚤项圈、香波和药浴时,使用米尔贝肟是安全的。故在免疫时使用米尔贝肟不会影响疫苗效果,亦可与常用抗蠕虫药联合使用,提高免疫及驱虫的效果。其与苯二氮卓类药物共用效果可能会增强,但不建议用于人。
P-糖蛋白作为一种多重药物外输泵,可降低多种药物(包括大环内酯类药物)的细胞内药物浓度。位于脑毛细血管内皮细胞、肠道上皮细胞、胆小管、肾近曲小管上皮细胞、胎盘和睾丸细胞上的这种跨膜蛋白活性与大环内酯类药物的毒性有关。存在于血脑屏障上的P-糖蛋白限制了抗寄生虫药物进入中枢神经系统,在肠道内的P-糖蛋白表达缺陷的动物内服给药后也能吸收更多的药物,进而导致更高的血药浓度和潜在的神经毒性增强作用,此外,肝胆管的P-糖蛋白表达受限可能导致大环内酯类药物经胆汁分泌减少。
所以在给MDR-1基因(编码P-糖蛋白)突变的犬(柯利犬及其相关犬种)使用大环内酯类抗寄生虫药物(包括米尔贝肟)时,特别是用于长期连续使用治疗蠕形螨病,同时使用可抑制P-糖蛋白活性的药物,应特别谨慎。常见药物有胺碘酮、唑类抗真菌药(其中按对P-糖蛋白抑制从强到弱排序为:伊曲康唑>酮康唑>伏立康唑,氟康唑无明显抑制作用)、环孢素、红霉素、克拉霉素、地尔硫卓等。
3.5环境影响小
大环内酯类化合物的光降解作用很强。米尔贝肟在空气中羟基反应和臭氧反应降解一半时间分别为16.4 min 和13.7 min。土壤中米尔贝肟的降解速度较快(降解½时间-DT50:8-13 d)。[6]根据米尔贝肟降解特点及宠物生活习惯,宠物临床使用米尔贝肟对环境影响小。
3.6 幼龄犬猫首驱要求
国内外宠物临床可见的米尔贝肟成分药品,不同组方、上市时间、安全性试验等对幼龄犬猫首驱要求略有不同。
海乐宠、InterceptorR(均为米尔贝肟片)首次驱虫要求幼犬≥4周龄且体重≥2磅(约0.9kg);
海乐妙和猫用MilbemaxR(均为米尔贝肟吡喹酮片)首次驱虫要求幼猫≥6周龄且体重≥0.5kg;犬用MilbemaxR(米尔贝肟吡喹酮片)首次驱虫要求幼犬≥2周龄且体重≥0.5kg。
3.7副作用
推荐剂量使用下,米尔贝肟在宠物临床使用罕见副作用。一般而言,幼龄动物对服药过量更为敏感,反应更为强烈。过量用药副作用或药物不耐受可表现为精神沉郁、共济失调、定向障碍、感觉过敏、震颤、 瞳孔散大等症状,超量严重甚至会引起失明或昏迷。症状较轻的情况多在停药后不久便可恢复。但因大环内酯类药物过量无特效解毒药解救,所以严重副作用表现者需医生及时就行解救,治疗方案以强心、保肝、利尿为主,通过液体补给加速药物在动物体内的代谢。
4.米尔贝肟在宠物临床的应用
4.1犬猫
4.1.1常见体内寄生虫
4.1.1.1蛔虫、钩虫、鞭虫
蛔虫、钩虫可通过垂直传播感染幼龄犬猫,故在幼龄犬猫较为常见,特别是蛔虫。米尔贝肟对蛔虫成虫、钩虫成虫、鞭虫成虫有杀灭作用,但也有资料显示米尔贝肟对蛔虫和钩虫的四期幼虫也有杀灭作用[7]。米尔贝肟能够显著减少排到环境中的虫卵数量,减少率高达99.9%。[3,13]同时,以0.5和0.75 mg/kg体重剂量给予米尔贝肟对自然感染钩虫成虫的有效率分别为95%和99%,但是剂量为0.25 mg/kg时只有49%的有效率。鞭虫发病率较蛔虫、钩虫低,且猫的发病率远低于犬,米尔贝肟对犬自然感染鞭虫成虫治疗有效率为97%-100%。[2]
犬弓首蛔虫成虫、钩虫成虫、鞭虫成虫控制最小使用剂量为0.5mg/kg体重,口服,1次/月。[4]幼犬首驱4周龄以上且体重大于0.9kg,口服,1次/半月,连用3次。
米尔贝肟和吡喹酮合剂(海乐妙)对猫弓蛔虫感染的控制十分有效,对人工感染钩口线虫四期幼虫和成虫的猫也显示了很好的治疗效果。[7]猫弓首蛔虫、钩虫控制可按2mg/kg体重米尔贝肟给药,口服,1次/月。幼猫首驱6周龄以上且体重大于0.5kg,口服,1次/半月,连用3次。
4.1.1.2眼线虫
每月1次应用米尔贝肟可有效预防眼线虫,有效率为90%。米尔贝肟也可用于眼线虫感染的治疗,犬单次应用米尔贝肟(0.5mg/kg)对眼线虫有效率达到87.3%,再次用药达到98.2%。[1]
治疗时应先去除眼部寄生部位可见虫体,同时治疗眼部区域感染。口服米尔贝肟杀虫,犬0.5-1mg/kg体重,猫2mg/kg体重,1次/周,连用2-3次,之后可1次/月进行常规预防。[1,8]
4.1.1.3心丝虫
米尔贝肟对心丝虫移行期的三、四期微丝蚴有杀灭作用,对成虫无效。米尔贝肟对犬、猫心丝虫的感染都能起到预防和对微丝蚴的治疗效果。以0.25 mg/kg体重的剂量,1次/月,口服给予米尔贝肟对犬心丝虫感染具有预防的全保护作用。以2mg/kg体重的剂量,1次/月,用于猫心丝虫的预防。[1,4]
治疗微丝蚴感染犬后可能会看到如呼吸困难、黏膜苍白、咳嗽、呕吐、流涎或活力降低等表现。临床表现轻到中度,且短暂。犬不用治疗即可恢复。罕见的致敏性休克治疗需要抗休克疗法,包括给予皮质类固醇和液体补给。临床症状的发生率和严重程度取决于血中微丝蚴数量,而不是用药剂量。由于寄生虫数量在治疗后下降,这表明临床症状是由于死亡的微丝蚴引起,而不是药物引起。故不建议将米尔贝肟用于已确诊心丝虫感染阳性犬猫。
4.1.2常见体外寄生虫
4.1.2.1耳螨
耳螨是猫最常见的体外寄生虫之一,特别是幼猫,犬相对猫发病率低。85%的猫外耳炎与耳螨有关,50%犬外耳炎与耳螨有关。因其寄生部位不只在耳道,皮肤也有螨虫寄生,故杀螨建议使用全身性杀螨药物。
犬猫耳螨感染治疗,使用米尔贝肟杀螨,猫按2-3mg/kg体重剂量,犬按2mg/kg体重剂量,口服,1次/周,连用3-4次,同时配合洁耳,继发感染治疗。[9]因其传染性高,家里的其他宠物犬猫也需进行防治。
图2猫耳螨病使用米尔贝肟治疗3周前后对比(2mg/kg,1次/周,口服)
病例来源:南京联萌宠物医院姚俪医生提供
4.1.2.2疥螨
犬猫疥螨感染治疗,使用米尔贝肟杀螨,猫按2-3mg/kg体重剂量,犬按2mg/kg体重剂量,口服,1次/周,连用3-4次,同时治疗继发皮肤感染。[4,9]因其传染性高,家里的其他宠物犬猫也需进行防治。
图3犬疥螨病使用米尔贝肟治疗14天前后对比(2mg/kg,1次/周,口服)
病例来源:西安恒爱宠物医院党春利医生提供
图4猫疥螨病使用米尔贝肟治疗4周前后对比(3mg/kg,1次/周,口服)
病例来源:重庆福莱施帝宠物医院赵航医生提供
4.1.2.3姬螯螨
治疗犬姬螯螨引起的皮肤炎,杀螨使用米尔贝肟,按2mg/kg体重,口服,1次/周,连用3-4次,同时治疗其他继发感染。[1,4,9]
4.1.2.4鼻螨
用于治疗犬鼻螨引起的慢性鼻炎,杀螨使用米尔贝肟,1mg/kg 体重,口服,1次/10天,连用3次。[1,4]
4.1.2.5 蠕形螨
蠕形螨病多发于犬,猫少见。临床多采用大环内酯类抗寄生虫药物杀螨,且多为标签外用药。和其他大环内酯类药物相比,犬能够更好的耐受米尔贝肟,并有更高的安全范围。[10]按疗程用药,米尔贝肟对犬全身性蠕形螨病的治愈率为85%-90%。[11]米尔贝肟用于MDR-1基因突变的柯利犬及相关犬种蠕形螨病的治疗较伊维菌素更为安全有效,但可能也会碰到少见的不耐受个体,建议从推荐治疗蠕形螨病的低剂量用起,更为安全。对于治疗前已有较长病程,且已出现腿部蠕形螨病的老年犬,使用米尔贝肟治疗的治愈率较低。[4]
犬蠕形螨病治疗,杀螨,口服米尔贝肟,1-2mg/kg体重,1次/日,用药到连续2次皮肤刮片阴性停药,剂量越高治疗效果越好。[4,9,10,11]柯利犬及幼犬从低剂量用起,或隔日1次更为安全。需要注意的是蠕形螨病的治愈不单纯由杀螨药物决定,继发感染及其他潜在的发病原因得不到有效控制也会使蠕形螨病无法得到治愈。
猫蠕形螨病治疗,杀螨,口服米尔贝肟,1mg/kg体重,1次/日,用药到连续2次皮肤刮片阴性停药。[9]同时治疗继发感染及潜在疾病,提高抵抗力。
图5犬全身性蠕形螨病使用米尔贝肟治疗8周前后对比(2mg/kg,1次/日,口服)
病例来源:北京美联众合宠物医院转诊中心刘欣博士提供
图6犬全身性蠕形螨病使用米尔贝肟治疗8周前后对比(1mg/kg,1次/日,口服)
病例来源:上海明仁宠物诊所林智锴医生提供
图7猫蠕形螨病使用米尔贝肟治疗1个月前后对比(1mg/kg,1次/日,口服)
病例来源:杭州心仪宠物医院赵海龙医生提供
4.1.2.6跳蚤
米尔贝肟可通过减少虫体产卵或诱导产生异常卵子来影响一些寄生虫的繁殖活动。跳蚤是犬猫第一常见体外寄生虫。米尔贝肟可抑制雌蚤蚤卵发育,不建议单独用于犬猫已感染跳蚤的控制。[4]推荐与其他口服杀蚤药物如烯啶虫胺、多杀菌素、阿福拉钠或体外杀蚤滴剂连用,以实现对体外跳蚤更为有效的控制。
4.2异宠使用
米尔贝肟可用于异宠螨虫及线虫感染的防治。
4.2.1兔
疥癣病,宠物兔常见的皮肤病之一,杀螨使用米尔贝肟,1-3mg/kg,口服,1次/周,连用2-3次,严重感染3-4次,同时,治疗继发感染。[9]
图8 兔疥癣病使用米尔贝肟治疗14天前后对比
病例来源:厦门欣利康宠物医院方定坤医生提供
4.2.2鼠
米尔贝肟在大鼠的急性LD50为口服980 mg/kg剂量米尔贝肟,小鼠的急性LD50 为口服300 mg/kg剂量米尔贝肟。蠕形螨病在鼠类并不常见,如发病,可按1mg/kg体重剂量,口服米尔贝肟杀螨,1次/日,根据拔毛结果决定停药时间,同时治疗继发感染。[9]
4.2.3貂
貂常规寄生虫预防可按1-2mg/kg体重剂量口服,1次/月。貂蠕形螨病发病,可按1mg/kg体重剂量,口服,1次/日,根据拔毛和刮片结果决定停药时间。[9,12]
4.2.4爬行动物
用于爬行动物线虫感染治疗,0.5-1mg/kg,口服,2周内重复,若第二次给药14天后,粪便检测阳性,则第3次给药,重复给药直至寄生虫清除。米尔贝肟对龟类安全。[4]
参考文献
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